Para conocer los orígenes de El Colegio de México es necesario referirse a La Casa de España en México (1938-1940). Germen de El Colegio de México, refugio de intelectuales españoles republicanos, origen y logro de grandes obras académicas, renovadora de la cultura mexicana, por derecho propio ocupa un lugar eminente en el desarrollo científico de México. En marzo de 1939, el presidente Lázaro Cárdenas nombró a Alfonso Reyes presidente de a La Casa de España y de su patronato. Este patronato quedó definitivamente formado por Eduardo Villaseñor, subsecretario de Hacienda, en representación del Gobierno; Gustavo Baz, rector de la Universidad Nacional; Enrique Arreguín, en nombre de la Secretaría de Educación Pública; y Daniel Cosío Villegas, como secretario del patronato y de La Casa, y segundo de a bordo.

Los fundadores pusieron los sólidos cimientos sobre los cuales, a partir de octubre de 1940, se pudo edificar El Colegio de México. En primer lugar, Alfonso Reyes, quien, durante casi veinte años, hasta su muerte el 27 de diciembre de 1959, presidió de manera ininterrumpida e incansable esta gran obra cultural y académica; Reyes le dedicó el tiempo y la pasión que le hurtaba a la creación literaria: dos amores vividos con una misma devoción. También fue decisivo el apoyo inteligente y enérgico de Daniel Cosío Villegas, secretario de El Colegio durante sus primeros años. Aunque desde 1948 la presencia de Cosío en la institución fue intermitente, pues compartió su enorme vitalidad y energía con varias otras actividades culturales y políticas, su influencia en El Colegio de México se intensificó durante un lustro, primero como director (1958-1959) y luego, a la muerte de Reyes, desde enero de 1960 hasta enero de 1963, como segundo presidente.